Introducción: El Desafío del Colesterol Alto
El colesterol elevado, específicamente el colesterol LDL o «colesterol malo», representa uno de los principales factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte a nivel mundial. La enfermedad cardiovascular, principalmente la enfermedad vascular coronaria aterosclerótica, ASCVD, incluyendo infarto al corazón, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial periférica, es la principal causa de mortalidad global y un importante contribuyente a la discapacidad.
Durante décadas, las estatinas han sido el pilar fundamental del tratamiento para reducir el colesterol LDL. Sin embargo, muchos pacientes no logran alcanzar los objetivos terapéuticos recomendados por las guías clínicas, incluso con el uso de estatinas de alta intensidad. Esta brecha terapéutica ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas, siendo los inhibidores de PCSK9 una de las innovaciones más prometedoras.
¿Qué es PCSK9 y Por Qué es Importante?
La proprotein convertase subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9) es un objetivo relativamente reciente para las terapias reductoras de LDL-C. PCSK9 se une a los receptores LDL en el hígado y dirige los receptores a los lisosomas intracelulares para su degradación, impidiendo su reciclaje normal a la superficie celular y resultando en una reducción de la eliminación de LDL de la circulación.
PCSK9 juega un papel clave en la homeostasis del colesterol al regular los niveles del receptor LDL, que es responsable de la captación de colesterol en las células. La inhibición de PCSK9 previene la interacción de PCSK9 con los receptores LDL. Esto resulta en un mayor número de receptores LDL disponibles en la superficie celular para eliminar el colesterol LDL de la sangre.
Los Inhibidores de PCSK9 Actuales: Eficaces pero Limitados
Actualmente, los inhibidores de PCSK9 disponibles en el mercado son medicamentos inyectables. La administración subcutánea de anticuerpos monoclonales (evolocumab y alirocumab) cada 2 o 4 semanas determinó una reducción del 60% de los niveles de colesterol LDL, mientras que el GalNac-siRNA anti PCSK9 (inclisiran) proporcionó una actividad efectiva de reducción de lípidos (-50%) después de una dosis subcutánea inicial, repetida después de 3 meses y seguida de una dosis de mantenimiento cada 6 meses.
Sin embargo, aunque estos dos enfoques tienen el potencial de llevar a la mayoría de pacientes con riesgo cardiovascular alto y muy alto a los objetivos apropiados de colesterol LDL, su costo y administración subcutánea representan una fuerte limitación para su uso a gran escala. Estos problemas podrían ser superados por el desarrollo de pequeñas moléculas químicas anti PCSK9 como terapia oral para controlar la hipercolesterolemia.
La Revolución Oral: Los Nuevos Inhibidores de PCSK9
MK-0616: El Pionero en Desarrollo Avanzado
MK-0616 es un inhibidor peptídico macrocíclico oral de la proprotein convertase subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9) en desarrollo para el tratamiento de la hipercolesterolemia. El éxito de la inhibición de PCSK9 con inyecciones de anticuerpos monoclonales ha impulsado el desarrollo de terapias adicionales dirigidas a PCSK9, incluyendo formulaciones orales, la más avanzada de las cuales es MK-0616.
Resultados Clínicos Impresionantes
Los estudios clínicos de MK-0616 han mostrado resultados extraordinarios. La inhibición oral de PCSK9 con MK-0616 en dosis de 6 mg a 30 mg diarios proporcionó reducciones clínicamente significativas de LDL-C que fueron superiores al placebo en participantes con hipercolesterolemia con una amplia gama de riesgos ASCVD y terapias de estatinas de fondo.
En el estudio de Fase 2b, en la semana 8, todas las dosis de MK-0616 redujeron significativamente el LDL-C comparado con placebo y la reducción ajustada por placebo desde el inicio varió de 41.2% (6 mg, CI 95%, -47.8 a -34.7; p <0.001) a 60.9% (30 mg, 95% CI, -67.6 a -54.3; p<0.001).
Perfil de Seguridad Favorable
Además, todas las dosis de MK-0616 fueron bien toleradas con una baja incidencia de eventos adversos serios y discontinuaciones debido a eventos adversos, similar al placebo. MK-0616 fue generalmente bien tolerado en todas las 4 dosis estudiadas.
Programa de Fase 3: El Camino hacia la Aprobación
Merck (NYSE: MRK), conocida como MSD fuera de Estados Unidos y Canadá, anunció hoy el inicio del programa clínico de Fase 3 de la compañía, CORALreef, para MK-0616, un inhibidor oral investigacional de la proprotein convertase subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9), siendo evaluado para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia. Este es el primer programa clínico de Fase 3 para un inhibidor oral de PCSK9.
El amplio programa global de Fase 3 de Merck para MK-0616 tiene como objetivo inscribir aproximadamente 17,000 participantes a través de los estudios CORALreef Lipids, CORALreef HeFH y CORALreef Outcomes. La fecha estimada de finalización primaria es noviembre de 2029.
AZD0780: La Alternativa de AstraZeneca
AZD0780 es un inhibidor oral novedoso de molécula pequeña de la proprotein convertase subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9) en desarrollo como tratamiento una vez al día para la hipercolesterolemia.
Resultados del Estudio PURSUIT
En el ensayo PURSUIT de Fase 2, AZD0780 redujo significativamente los niveles de LDL-C versus placebo en todas las dosis (del 35.3% al 50.7%) y demostró un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al placebo.
Como un inhibidor oral novedoso de molécula pequeña de PCSK9 que puede tomarse sin restricciones de ayuno, AZD0780 tiene el potencial de ser un cambio de juego que podría ofrecer reducción de LDL-C con mayor conveniencia para los pacientes.
NNC0385-0434: El Proyecto Discontinuado de Novo Nordisk
Este ensayo de fase 2 investigó la seguridad y eficacia de tres dosis (15 mg, 40 mg y 100 mg) de NNC0385-0434 una vez al día, un inhibidor oral de PCSK9, en individuos con terapia liporreductora estable y contemporánea. Las tres dosis de NNC0385-0434 redujeron las concentraciones de colesterol LDL después de 12 semanas de tratamiento comparado con placebo. Además, las reducciones de colesterol LDL en participantes asignados a la dosis diaria más alta de 100 mg se compararon de manera similar a las reducciones observadas en participantes recibiendo evolocumab subcutáneo de etiqueta abierta 140 mg administrado una vez cada 2 semanas.
Sin embargo, aunque estos resultados clínicos fueron considerados positivos, el 2 de noviembre de 2022, el patrocinador anunció la decisión de no desarrollar más NNC0385-0434 debido a consideraciones de portafolio.
Ventajas de los Inhibidores Orales de PCSK9
Conveniencia y Adherencia
Un inhibidor oral de PCSK9 que puede lograr reducciones robustas en LDL-C y es bien tolerado puede ofrecer ventajas potenciales sobre los inhibidores inyectables de PCSK9 en términos de simplicidad de dosificación, preferencia del paciente y acceso.
Acceso Ampliado
Los datos en este ensayo no solo se basan en el perfil beneficio/riesgo de la inhibición de PCSK9 establecido con terapias inyectables, sino que también apoyan el desarrollo adicional de MK-0616, un inhibidor oral de PCSK9 que puede ampliar el acceso a terapias efectivas de reducción de LDL-C y mejorar el logro de objetivos de LDL recomendados por las guías como medio para reducir el riesgo cardiovascular.
Desafíos y Consideraciones
Complejidad del Desarrollo
Desde el descubrimiento de PCSK9 como nuevo actor clave en la homeostasis del colesterol, el desarrollo de moléculas pequeñas con actividad inhibitoria a este objetivo ha sido una tarea altamente desafiante debido a la naturaleza plana y sin características de la interfaz entre PCSK9 y el dominio EGF-A del receptor LDL. Por esta razón, los anticuerpos monoclonales y siRNA fueron considerados el enfoque más fácil y efectivo para el desarrollo de nueva clase de medicamentos reductores de lípidos.
Necesidad de Estudios a Largo Plazo
Se necesitan ensayos más grandes para confirmar la seguridad y eficacia de MK-0616 y su potencial para superar las barreras que limitan el uso de inhibidores inyectables de PCSK9 en pacientes con hipercolesterolemia.
Cronología de Disponibilidad
MK-0616: En la Recta Final
Con el programa de Fase 3 ya iniciado y la fecha estimada de finalización primaria en noviembre de 2029, MK-0616 podría estar disponible para uso clínico entre 2030 y 2032, dependiendo de los resultados de los estudios y el proceso regulatorio.
AZD0780: En Desarrollo Temprano
AZD0780 se encuentra en fases más tempranas de desarrollo, con estudios de Fase 2 completados recientemente. Su disponibilidad comercial probablemente se extenderá más allá de 2030.
Impacto Futuro en la Medicina Cardiovascular
Los inhibidores orales de PCSK9 representan un avance potencialmente revolucionario en el tratamiento de la hipercolesterolemia. «Estos datos refuerzan nuestra confianza de que MK-0616 podría convertirse en el primer inhibidor oral de PCSK9, con el potencial de cambiar la forma en que se tratan los pacientes con hipercolesterolemia que necesitan reducción adicional de LDL-C. Esto puede permitir que muchos más pacientes alcancen sus objetivos de tratamiento de LDL-C».
A diferencia de estas terapias inyectables, MK-0616 es un inhibidor de PCSK9 administrado oralmente que puede lograr una reducción de LDL-C equivalente a los inhibidores inyectables de PCSK9 y ofrece ventajas potenciales en la simplicidad de dosificación, preferencia del paciente y acceso.
Conclusión
Los inhibidores orales de PCSK9 están preparados para transformar el panorama del tratamiento de la hipercolesterolemia. Con MK-0616 liderando el camino hacia la aprobación regulatoria y otros candidatos en desarrollo, estos medicamentos prometen ofrecer una alternativa oral conveniente y efectiva a las terapias inyectables actuales.
La disponibilidad de estos medicamentos podría democratizar el acceso a la terapia de inhibición de PCSK9, permitiendo que más pacientes alcancen sus objetivos de colesterol LDL y, en última instancia, reduciendo el riesgo de eventos cardiovasculares. Con resultados preliminares que muestran reducciones de LDL-C comparables a las terapias inyectables y perfiles de seguridad favorables, los inhibidores orales de PCSK9 representan una esperanza tangible para millones de pacientes con hipercolesterolemia en todo el mundo.
El próximo lustro será crucial para determinar si estos prometedores candidatos cumplirán con las expectativas clínicas y regulatorias, marcando potencialmente el inicio de una nueva era en la medicina cardiovascular preventiva.Add to Conversation
